Клопидогрел (Канонфарма)

Торговое название: Клопидогрел

Международное непатентованное название: клопидогрел

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активное вещество: клопидогрела гидросульфат 97,875 мг, в пересчете на клопидогрел – 75 мг;
вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный 27 мг, лактоза безводная (сахар молочный безводный) 63,125 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 6000) 8 мг, магния стеарат 1 мг, целлюлоза микрокристаллическая 40 мг, касторовое масло гидрогенизированное 3 мг;
состав пленочной оболочки: Селекоат AQ-01673 - 9 мг: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 3,6 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 400) 0,9 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 6000) 0,9 мг, титана диоксид 2,7 мг, алюминиевый лак на основе красителя Понсо 4 R 0,9 мг.

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклой формы.

Фармакотерапевтическая группа: антиагрегантное средство.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Клопидогрел специфический и активный ингибитор агрегации тромбоцитов; оказывает коронародилатирующее действие. Избирательно уменьшает связывание АДФ с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов GPI Ib/IIIa под действием АДФ, ослабляя агрегацию тромбоцитов.

Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).

Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 часа после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4 - 7 дней постоянного приема в дозе 50 - 100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7 - 10 дней).

При наличии атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

Фармакокинетика

Клопидогрел быстро всасывается при курсовом приеме внутрь по 75 мг в день. Биодоступность - высокая. Однако концентрация исходного вещества в плазме низкая и уже через 2 часа после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Связь с белками плазмы крови - 98-94%.

Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит - неактивное производное карбоксиловой кислоты, время достижения максимальной концентрации (ТСmах) которого, после повторных пероральных доз 75 мг, достигается через 1 час (Сmах - около 3 мг/л).

Около 50% препарата выводится почками и приблизительно 46% с калом в течение 120 часов после введения. Период полувыведения основного метаболита после разового и повторного приема составляет 8 часов. Концентрации выделяемых почками метаболитов - 50%.

Концентрация основного метаболита в плазме после приема 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина (КК) - 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

Показания к применению

Профилактика атеротромботических событий у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.
Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:
-без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
-c подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Противопоказания

-Повышенная чувствительность к активному или любому вспомогательному компоненту препарата;
-Тяжелая печеночная недостаточность;
-Активное кровотечение (в том числе кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние);
-Беременность и период лактации;
-Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
-Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

Умеренная печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность (ХПН), патологические состояния, повышающие риск развития кровотечения (в том числе травма, операции), одновременный прием АСК, варфарина, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (включая ингибиторы ЦОГ-2), гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, наследственное снижение функции изофермента CYP2C19.

Беременность и период лактации

Ввиду отсутствия данных, не рекомендуется принимать клопидогрел во время беременности и лактации.

Способ применения и дозы

Взрослым и пожилым людям клопидогрел следует принимать внутрь по 75 мг один раз в сутки, независимо от приема пищи.

Лечение следует начинать с первых дней по 35-й день после инфаркта миокарда, в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ишемического инсульта.

Для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение клопидогрелем должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с АСК – 75-325 мг в сутки). Поскольку применение высоких дозировок АСК связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза должна быть не выше 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наступает через 3 мес. Курс лечения до 1 года.

Для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) - по 75 мг/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с АСК и тромболитиками (или без тромболитиков).

Для пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелем должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированная терапия должна начинаться как можно раньше после развития симптомов и продолжаться не меньше четырех недель.

У пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 возможно уменьшение эффекта клопидогрела. Оптимальный режим дозирования у таких пациентов не установлен.

Опыт применения у пациентов с ХПН или умеренной степенью печеночной недостаточности ограничен.

Побочное действие

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему:

-очень часто  >1/10;
-часто >1/100, <1/10;
-нечасто >1/1000, <1/100;
-редко >1/10 000, <1/1000;
-очень редко <1/10 000, включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы часто: гематома; очень редко: тяжелые кровотечения, кровотечения из операционной раны, васкулит, снижение АД.
Со стороны нервной системы  нечасто: головная боль, головокружение и парестезии, внутричерепное кровоизлияние; редко: системное головокружение; очень редко: спутанность сознания, галлюцинации, расстройства вкусовых ощущений.
Со стороны желудочно-кишечного тракта  часто: желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто: язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, тошнота, рвота, запор, метеоризм; редко: забрюшинная гематома; очень редко: панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, тяжелое желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.
Со стороны системы кроветворения нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко: нейтропения, в том числе выраженная; очень редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особые указания»), тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов <30 х 109/л), агранулоцитоз, гранулоцитопения, анемия, в том числе апластическая, панцитопения.
Со стороны костно-мышечной системы очень редко: гемартроз, артрит, артралгия, миалгия.
Со стороны мочеполовой системы нечасто: гематурия;очень редко: гломерулонефрит.
Со стороны кожных покровов часто: подкожные кровоизлияния; нечасто: кожная сыпь, кожный зуд, пурпура; очень редко: ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз,эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай.
Со стороны органов дыхания очень часто: носовое кровотечение; очень редко: бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, легочное кровотечение, кровохарканье.
Со стороны органов чувств нечасто: кровоизлияния в конъюнктиву, сетчатку; редко: головокружение.
Аллергические реакции очень редко – анафилактические реакции, сывороточная болезнь.
Лабораторные показатели очень редко: нарушения функциональных проб печени, повышение уровня креатинина крови, удлинение времени кровотечения.
Другие часто: кровотечения в месте инъекции; очень редко: повышение температуры.

Передозировка

Передозировка клопидогрелем может привести к удлинению времени кровотечения и геморрагическим осложнениям. При обнаружении кровотечения должно быть применено соответствующее лечение.

Не обнаружено антидотов фармацевтической активности клопидогрела.

Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Варфарин: одновременный прием вместе с клопидогрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому применение этой комбинации не рекомендуется.

Блокаторы IIb/IIIa-рецепторов: назначение блокаторов IIb/IIIa-рецепторов совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом приём ацетилсалициловой кислоты по 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность. Хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года.

Гепарин: по данным клинического испытания, проведенного с участием здоровых лиц при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецфических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако, в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в нстоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2 в сочетании с клопидогрелом, следует проводить с осторожностью.

Другая комбинированная терапия: так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи системы CYP2C19, использование препаратов ингибирующих эту систему (например, омепразол), не рекомендуется.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно назначаемыми препаратами, с целью изучения возможных фармакодинамических фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

-при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось
-одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела
-фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом
-антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела
-фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента 2С9 семейства цитохрома Р450, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП), которые метаболизируются с помощью изофермента 2С9 семейства цитохрома P450.

-ингибиторы АПФ, мочегонные, ?-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гиполипидемические средства (в том числе инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Особые указания

В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.

За пациентами необходимо тщательно наблюдать для выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно на протяжении первых недель применения препарата и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургических операций.

Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения при травме, хирургическом вмешательстве, другими патологическими состояниями, при заболеваниях, предрасполагающих к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и глазных), а также у пациентов, получающих АСК, нестероидные противовоспалительные препараты (в том числе ингибиторы ЦОГ-2), гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Одновременное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется, так как оно может усилить интенсивность кровотечений (за исключением особых редких клинических ситуаций).

В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных).

Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения клопидогрела (в сочетании с АСК или без нее) кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае кровотечения. Больные должны также информировать врача (включая стоматолога) о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства, стоматологические процедуры, а также перед началом приема любого нового препарата.

Очень редко после приема клопидогрела (включая кратковременное применение) наблюдалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Это состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологическими признаками, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП -потенциально угрожающее жизни заболевание, требующее немедленного лечения, в том числе с применением плазмафереза.

Опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому этим больным клопидогрел следует назначать с осторожностью.

При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза, опыт применения препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничен, поэтому этим пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью.
Клопидогрел не следует принимать больным с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность управлять транспортным средством, другими механизмами

В связи с возможностью возникновения головокружения при приеме клопидогрела следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг. По 7, 10, 15 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 2, 4 контурных ячейковых упаковки по 7 таблеток или по 1, 3, 5, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или по 1, 2, 4 контурных ячейковых упаковки по 15 таблеток или по 1, 2 контурных ячейковых упаковки по 30 таблеток вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 0С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.