Вирориб (Кусум Фарм)

Состав:

действующее вещество: ribavirin;
1 капсула содержит рибавирина 200 мг;
вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза, повидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, красители: желтый закат FCF (E 110), тартразин (Е 102), эритрозин (Е 127), Понсо 4R (E 124).

Лекарственная форма.

Капсулы.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства прямого действия. Код АТС J05А В04.

Клинические характеристики.

Показания.

В комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, в сыворотке которых определяется положительная реакция на РНК-HCV, включая больных с циррозом в стадии компенсации. Комбинированная терапия Вирорибом® и пегинтерфероном альфа-2а больных, у которых предыдущее лечение интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) в монотерапии или в комбинации с рибавирином было неэффективным.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к рибавирину и другим компонентам препарата. Гемоглобинопатии (талассемии, серповидноклеточная анемия), тяжелые нарушения функции печени; пациенты с HIV-HCV с циррозом по шкале Чайлд-Пью ≥ 6. Период беременности и кормления грудью. Детский возраст до 18 лет.

Способ применения и дозы.

Капсулы назначают взрослым внутрь в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. Перед началом лечения необходимо детально ознакомиться с инструкцией на эти препараты.
Лечение в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а.
Рекомендованные дозы препарата Вирориб® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а зависят от массы тела больного. Препарат принимают дважды в сут. (утром и вечером) во время еды. Хронический гепатит С.
При комбинированной терапии длительность лечения и доза рибавирина зависят от генотипа вируса (таблица 1).
Для пациентов с 1 генотипом HCV, у которых через 4 недели терапии определяется РНК-HCV независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, его продолжительность должна составлять 48 недель. Лечение на протяжении 24 недель рекомендовано пациентам с 1 генотипом HCV с низкой исходной вирусной нагрузкой (≤ 800 000 МЕ/мл) и пациентам, инфицированным 4 генотипом HCV, у которых при исследовании через 4 недели терапии не определяется РНК-HCV, которая остается отрицательной через 24 недели терапии. Однако в целом при лечении на протяжении 24 недель риск рецидива более высокий по сравнению с лечением на протяжении 48 недель. Для таких пациентов при решении вопроса о продолжительности применения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С осторожностью назначают сокращенный курс лечения пациентам с 1 генотипом HCV и высокой исходной вирусной нагрузкой (> 800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии не определяется РНК-HCV, которая остается отрицательной через 24 недели лечения.
У пациентов с 2 и 3 генотипом HCV, у которых через 4 недели терапии определяется РНК-HCV независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, его продолжительность должна составлять 24 недели. Лечение на протяжении 16 недель рекомендовано пациентам с 2 и 3 генотипом HCV с низкой исходной вирусной нагрузкой, у которых при исследовании через 4 недели терапии не определяется HCV. Однако в целом при лечении на протяжении 16 недель риск рецидива выше по сравнению с лечением на протяжении 24 недель. Для таких пациентов при решении вопроса о продолжительности применения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С осторожностью необходимо назначать сокращенный курс лечения пациентам с 2 и 3 генотипом HCV, у которых через 4 недели терапии не определяется HCV. Рекомендованная доза рибавирина для пациентов с 5, 6 генотипами вируса составляет 1000–1200 мг в сут. на протяжении 48 недель.

Таблица 1. Режим дозирования пегинтерферона альфа-2а и рибавирина

* Быстрый вирусный ответ – отсутствие РНК-HCV при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.
** Быстрый вирусный ответ – отрицательная РНК-HCV при определении через 4 недели.
Низкая вирусная нагрузка – ≤ 800 000 МЕ/мл. Высокая вирусная нагрузка – > 800 000 МЕ/мл.
Лечение больных, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной.
Рекомендованная доза 1000 мг/сут. при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут. при массе тела ≥75 кг в комбинации со 180 мкг пегинтерферона альфа-2а на протяжении 72 недель при 1 и 4 генотипе и 48 недель – при 2 и 3 генотипе. Применять Вирориб® рекомендовано во время еды.
Ко-инфекция вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека.
Вирориб® 800 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю на протяжении 48 недель независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии рибавирина в дозе больше 800 мг с пегинтерфероном альфа-2а и продолжительностью меньше 48 недель не изучена.
Лечение в комбинации с интерфероном альфа-2а.
Рекомендованные дозы препарата в комбинации с раствором для инъекций интерфероном альфа-2а зависят от массы тела больного.

Продолжительность лечения: пациентам необходимо проводить комбинированную терапию на протяжении 6 месяцев. Больным вирусным гепатитом С 1 генотипа необходимо проводить комбинированную терапию на протяжении 48 недель. Больным вирусным гепатитом С других генотипов можно удлинить терапию до 48 недель при наличии других патогенетических факторов (высокая концентрация вируса, мужской пол, возраст старше 40 лет, распространенный фиброз).
Если во время комбинированного лечения Вирорибом® с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а развились тяжелые нежелательные реакции или ухудшились лабораторные показатели, необходимо изменять дозу до полного исчезновения нежелательных реакций (см. коррекции дозы в табл. 2).

Таблица 2. Указания относительно коррекции дозы

1) по 1 капсуле (200 мг) утром и по 2 капсулы (200 мг) вечером;
2) после исчезновения нежелательных реакций дозу препарата Вирориб® можно восстановить до 600 мг в сут., потом повысить до 800 мг в сут. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется.

При возникновении гемолиза, ассоциированного с терапией Вирорибом®, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе дозирование проводилось другим способом. Для этих больных необходимо применение сниженной дозы в течение длительного периода времени, если гемоглобин снижается на 20 г/л на протяжении 4 недель любого периода терапии. Если гемоглобин остается на уровне < 120 г/л после 4 недель приема сниженной дозы, применение Вирориба® необходимо прекратить.
Больные, которые применяют по 600 мг Вирориба® в сут., принимают его по такой схеме: 1 капсула 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг – вечером. Если возникли признаки непереносимости препарата после корректирования дозы, лечение необходимо прекратить.
Специальные рекомендации для корректирования анемии, вызванной лечением, такие: дозы Вирориба® должны быть уменьшены до 600 мг в сут. (200 мг утром и 400 мг вечером), если у больного отсутствуют клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе и уровень гемоглобина < 100 г/л и ≥ 85 г/л; снижен гемоглобин ≥ 20 г/л на протяжении любых 4 недель лечения у больных с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Возвращение к обычной дозе не рекомендовано.
Необходимо прекратить лечение Вирорибом® в любом из этих случаев: если у пациентов без клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе уровень гемоглобина непрерывно снижается < 85 г/л; если у больных с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями уровень гемоглобина сохраняется на уровне < 120 г/л при снижении дозы на протяжении 4 недель. Если эти нарушения исчезнут, можно возобновить прием препарата Вирориб® в дозе 600 мг в сут., а в дальнейшем – повысить до 800 мг в сут. под контролем врача. В любом случае возобновлять стандартные дозы не рекомендуется.
Применение при нарушении функции почек. Перед применением препарата Вирориб® рекомендовано исследовать функцию почек у всех больных, желательно оценивать по клиренсу креатинина. Значительное повышение концентрации рибавирина в плазме наблюдается при рекомендованном режиме дозирования для больных с уровнем креатинина в сыворотке > 20 мг/л или с клиренсом креатинина < 50 мл/мин. Таким больным Вирориб® назначают с осторожностью, а прекращение лечения должно быть обосновано.
Применение при печеночной недостаточности. Коррекция дозы Вирориба® для пациентов с нарушенной функцией печени не нужна.
Применение для людей пожилого возраста (старше 65 лет). Перед применением препарата Вирориб® необходимо исследовать функцию почек.

Побочные реакции.

Побочные эффекты, которые наблюдаются у ≥ 1 % и < 10 % пациентов с вирусным гепатитом С и при ко-инфекции вирусного гепатита С и ВИЧ, которые применяли пегинтерферон альфа-2а/Вирориб® или монотерапию пегинтерфероном альфа-2а.
Инфекционные заболевания: герпес простой, инфекции мочеполовой системы, бронхит, кандидоз ротовой полости.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы: лимфаденопатия, анемия, тромбоцитопения.
Эндокринные нарушения: гипотиреоидизм, гипертиреоидизм.
Нарушения со стороны нервной системы и психические расстройства: ухудшение памяти, нарушение вкуса, парестезия, гипоестезия, тремор, слабость, изменения настроения, нервозность, агрессия, снижение либидо, мигрень, сонливость, гиперестезия, потеря сознания.
Нарушения со стороны органа зрения: ксерофтальмия, воспалительные заболевания глаз, боль в глазах.
Нарушения со стороны органа слуха: вертиго, боль в ушах.
Сердечно-сосудистые нарушения: пальпитация, периферические отеки, тахикардия, гиперемия.
Нарушения со стороны системы дыхания: боль в грудной клетке, ринит, назофарингит, затрудненное дыхание, напряжение, носовые кровотечения.
Расстройства со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, язвы полости рта, кровоточивость десен, стоматит, дисфагия, глоссит.
Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: покраснение, экзема, псориаз, крапивница, реакции фоточувствительности, повышенная потливость, ночная потливость.
Нарушения со стороны опорно-двигательной системы: боль в костях, судороги мышц, мышечная слабость, артриты.
Нарушения со стороны репродуктивной системы: импотенция.
Общие реакции: гриппоподобные заболевания, общая слабость, апатия, горячка, боль в грудной клетке, ощущение жажды.
Изменение лабораторных показателей: снижение уровня гемоглобина. Чаще всего наблюдается в начале лечения и восстанавливается одновременно с компенсаторным увеличением ретикулоцитов.
Другие побочные реакции, которые встречались у ≥ 1% и ≤ 2% случаев пациентов, которые применяли пегинтерферон альфа-2а/Вирориб® при ко-инфекции вирусного гепатита С и ВИЧ: гиперлактацидемия, молочный ацидоз, гриппоподобные заболевания, пневмония, апатия, звон в ушах, боль в горле, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия.
Комбинированная терапия Вирориб® + пегинтерферон альфа-2а у больных с хроническим гепатитом С, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной, достаточно не изучалась у больных, у которых предыдущее лечение было прекращено вследствие гематологических побочных эффектов. При лечении таких больных необходимо учитывать риски и преимущества повторного лечения. Изменение лабораторных показателей у пациентов при ко-инфекции вирусного гепатита С и ВИЧ: нейропения, тромбоцитопения, анемия.
Хронический гепатит С у больных, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной.
В клиническом исследовании, в которое были включены больные, у которых была неэффективной предыдущая терапия пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, которые получали повторное лечение на протяжении 72 и 48 недель, пегинтерферон альфа-2а был преждевременно отменен у 12% больных, Вирориб® – у 13% больных вследствие развития побочных эффектов или отклонений лабораторных показателей у пациентов, которые лечились на протяжении 72 недель. В группе с 48-недельным лечением пегинтерферон альфа-2а преждевременно был отменен у 6%, Вирориб® – у 7% больных. У больных с циррозом печени частота преждевременной отмены пегинтерферона альфа-2а и Вирориба была выше в группе пациентов, которые лечились на протяжении 72 недель (13% и 15%), по сравнению с группой 48-недельного лечения (6% и 6%, соответственно). Пациенты, которым была отменена предыдущая терапия из-за гематологической токсичности, не включались в исследование.
В другом клиническом исследовании больные с выраженным фиброзом или циррозом печени (3–6 баллов по шкале Ishak), нечувствительные к предыдущей терапии включались в исследование с исходным количеством тромбоцитов 50 000/мм3 и получали лечение на протяжении 48 недель. В связи с высокой частотой выраженного фиброза/цирроза и низким исходным уровнем тромбоцитов у больных в этом исследовании, частота гематологических лабораторных отклонений от нормы в первые 20 недель исследования была такой: гемоглобин < 10 г/дл, 26,3%; абсолютное количество нейтрофилов < 750/мм3, 30% и тромбоциты < 50 000/мм3, 13%.
Побочные эффекты, зарегистрированные в послерегистрационном периоде: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. При комбинированном применении Вирориба® с альфа-интерферонами была зарегистрирована дегидратация, тяжелые случаи отслоения сетчатки.

Передозировка.

Отсутствуют случаи передозировки при клиническом исследовании препарата. Гемодиализ не эффективный для выведения препарата. Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат не применяют в период беременности. В связи с возможной тератогенным и эмбриотоксическим действием Вирориба ® женщинам и мужчинам необходима надежная контрацепция во время лечения и на протяжении 6 месяцев после окончания.
Не известно, выделяется ли рибавирин в грудное молоко, поэтому врачу необходимо тщательно сопоставить потенциальный риск влияния препарата на новорожденного и возможную пользу для матери.

Дети.

Не рекомендовано применять Вирориб® детям (возраст до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность применения препарата в комбинации с интерфероном альфа в данной категории пациентов не установлены.

Особенности применения.

При тяжелых аллергических реакциях (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат необходимо отменить и назначить соответствующее лечение.
Перед началом лечения, на 2-ой и 4-ой неделе, а потом регулярно, при необходимости, надо проводить контрольные лабораторные исследования (клинический анализ крови, анализ электролитов, функциональные пробы печени, содержимое креатинина в сыворотке). В процессе лечения Вирорибом® максимальное снижение уровня гемоглобина в большинстве случаев отмечается через 4–8 недель после начала лечения. При снижении гемоглобина ниже 110 г/л необходимо временно уменьшить дозу Вирориба® на 400 мг в сут., при снижении гемоглобина ниже 100 г/л необходимо уменьшить дозу до 50% от начальной. В большинстве случаев изменения рекомендованных доз обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. Однако при сохранении признаков непереносимости препарата Вирориб® после коррекции дозы, а также при снижении гемоглобина ниже 85 г/л прием препарата необходимо прекратить.
Рекомендованные нормы лабораторных показателей при лечении:
гемоглобин: ≥ 120 г/л (у женщин); ≥ 130 г/л (у мужчин);
тромбоциты: ≥ 90000/мм3;
нейтрофилы: ≥ 1500/мм3;
для пациентов с ко-инфекцией вирусного гепатита С и вируса иммунодефицита человека:
CS4+ ≥ 200/мкл или CS4+ ≥ 100/мкл – < 200/мкл и HIV-1 РНК < 5000 копий/мл, используя Ампликор HIV-1 Монитор Тест, v 1,5.
При развитии печеночной недостаточности лечение необходимо прекратить.
Вирориб® необходимо назначать с осторожностью после соответствующего обследования пациентам с заболеваниями сердца, хроническими обструктивными заболеваниями легких, сахарным диабетом, при нарушениях свертывания крови, тромбофлебите, миелодепрессии.
В связи с возможным ухудшением функции почек у пожилых пациентов, перед применением препарата необходимо определить функцию почек, в частности клиренс креатинина.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Препарат не влияет на способность управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами. Однако при применении в комбинации с интерфероном альфа возможно некоторое влияние. Поэтому пациенты, у которых развилась утомляемость, сонливость или спутанность сознания на протяжении лечения, должны быть предупреждены о необходимости удерживаться от управления автотранспортом и работы с точными механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Прием антацидных средств, которые содержат алюминий, метикон и магний, снижает биодоступность препарата. При одновременном применении Вирориба® и пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а наблюдается синергизм. Прием Вирориба® во время лечения зидовудином (азидотимидином) и/или ставудином при имеющейся ВИЧ-инфекции сопровождается снижением фосфорилирования этих препаратов, что может привести к ВИЧ-виремии и требовать изменения схемы лечения. В то же время не выявлено взаимодействия Вирориба® и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы или ингибиторов протеаз. Поэтому возможно комбинированное применение рибавирина и указанных препаратов для лечения больных с инфекцией ВИЧ и с гепатитом С. Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и диданозина. Под действием рибавирина повышается уровень диданозина или его активных метаболитов. Одновременное применение этих препаратов может привести к печеночной недостаточности с летальным концом, периферической нейропатии, панкреатиту и симптоматической гиперлактатемии или молочному ацидозу.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Рибавирин – это синтетический аналог нуклеозида, который in vitro активный относительно некоторых РНК- и ДНК-вирусов. Механизм, по которому рибавирин в комбинации с интерфероном альфа или пегинтерфероном альфа-2а оказывает действие относительно HCV (вирус гепатита С), не известный.
Монотерапия рибавирином не влияет на элиминацию вируса гепатита (HCV-РНК) или на улучшение гистологии печени после 6–12 месяцев лечения и на протяжении 6 следующих месяцев наблюдения.
Клинические исследования показали, что рибавирин в комбинированной терапии с интерфероном альфа эффективный при лечении больных хроническим гепатитом С, включая пациентов с циррозом печени в стадии компенсации.

Фармакокинетика.

Всасывание. Рибавирин быстро всасывается при приеме внутрь обычной дозы (в среднем за 1–2 часа). Поскольку абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45–65%, что наблюдается при первичном метаболизме, существует прямая зависимость между дозой и уровнем всасывания при применении обычных доз рибавирина от 200 до 1200 мг.
Влияние пищи.
Биодоступность разовой пероральной дозы рибавирина (600 мг) повышалась при одновременном употреблении пищи, богатой жирами. Время всасывания и концентрация рибавирина повышались соответственно на 42% и 66% при применении препарата с пищей, обогащенной жирами. Чтобы достичь максимальной концентрации рибавирина в плазме, желательно применять его во время еды.
Распределение.
Рибавирин быстро и стабильно поступает во все клетки с мнимым объемом распределения 850 л. Это распределение зависит от нуклеозида, который содержит натрий, и присутствует во всех типах клеток. Это предопределяет накопление рибавирина в эритроцитах, яйцеклетках и сперматозоидах. Такой вид транспорта предопределяет высокий объем распределения рибавирина.
Рибавирин не связывается с белками плазмы.
Метаболизм.
У рибавирина есть два пути метаболизма:
1. Путь обратного фосфорилирования.
2. Путь преобразования, который включает дерибозилирование и гидролиз амида с образованием метаболита карбоновой кислоты триазола.
Триазол карбоновой кислоты и триазола карбоксамид – основные метаболиты. Система фермента цитохрома Р450 не принимает участия в метаболизме рибавирина.
Выведение.
Почечная экскреция и метаболизм являются главными путями элиминации рибавирина у животных и в организме человека. У человека около 61% меченного радиоизотопом рибавирина в дозе 600 мг при приеме внутрь выводилось с мочой за 336 часов, из них рибавирин в неизмененном виде составлял 17%. Метаболиты рибавирина, карбоксамид и карбоновая кислота также выводились с мочой.
При применении дозы 600 мг дважды в сут. доза насыщения была достигнута в течение 4 недель. Доза насыщения определялась при концентрации препарата в плазме 2,2 нг/мл. При многоразовом применении рибавирин накапливается в 6 раз интенсивнее, чем при одноразовом. Вследствие интенсивного распределения максимальный период полураспада одноразовой пероральной дозы составляет приблизительно 140–160 часов. При многоразовом приеме препарата период полураспада удлиняется до 300 часов.
Больные с нарушением функции почек.
При одноразовом применении рибавирина его фармакокинетика изменялась (повышалась кривая зависимости концентрация/время и максимальная концентрация) у больных с нарушением функции почек по сравнению с контрольной группой пациентов с клиренсом креатинина больше 90 мл/мин. У больных с нарушениями функции почек клиренс рибавирина в целом снижен. Вирориб® назначали больным, которые находились на гемодиализе и были инфицированы вирусным гепатитом С, в дозах от 100 мг до 300 мг ежедневно. Применение Вирориба® у больных с тяжелой почечной недостаточностью требует специальных наблюдений и исследований, поэтому проводился постоянный мониторинг концентрации рибавирина в плазме для определения адекватной дозы. Вирориб® необходимо с осторожностью назначать больным с почечной недостаточностью.
Больные с нарушениями функции печени.
Фармакокинетика после одноразового приема у больных с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени не отличается от такой у пациентов контрольной группы.
Лица пожилого возраста (старше 65 лет).
Исследование особенностей фармакокинетики у больных пожилого возраста не проводилось. Хотя при исследовании фармакокинетики во всей группе пациентов возраст не был ключевым фактором в кинетике рибавирина, почечная функция является определяющим фактором.
Больные возрастом до 18 лет.
У больных возрастом до 18 лет особенности фармакокинетики не были оцененные в полной степени. Вирориб® в комбинации с интерфероном альфа назначают для лечения хронического гепатита С только пациентам старше 18 лет.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства: капсулы с корпусом розового цвета и крышечкой фиолетового цвета, которые содержат порошок белого цвета.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере или стрипе; по 10 блистеров или стрипов в картонной упаковке № 100 (10 х 10).

Категория отпуска.

По рецепту.