Ставудин (Oblpharm)

Лекарственная форма: капсулы

Состав: на 1 капсулу

активное вещество: ставудин – 30 мг, 40 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;

вспомогательные вещества для капсул твердых желатиновых №3: желатин, титана диоксид, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат;

вспомогательные вещества для капсул твердых желатиновых №1: желатин, титана диоксид, краситель синий патентованный, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат.

Описание: Капсулы 30 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом и крышечкой белого цвета;

Капсулы 40 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом и крышечкой голубого цвета.

Содержимое капсул – порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусное [ВИЧ] средство

Фармакодинамика: Применение ставудина в составе комбинированной терапии приводит к увеличению числа CD4+-лимфоцитов, что вызвано снижением активности вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ), уменьшением концентрации РНК ВИЧ.

Ставудин - противовирусное средство, синтетический аналог нуклеозида тимидина. Подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro. Фосфорилируется клеточными ферментами до своей активной формы – ставудинтрифосфата, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом диокситимидинтрифосфатом и нарушает репликацию ВИЧ. Ставудинтрифосфат также усиливает терминацию цепей вирусной ДНК благодаря отсутствию в молекуле 3’-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК, ингибирует клеточные ДНК-полимеразы γ, снижает синтез митохондриальной ДНК.

Фармакокинетика: Взрослые. Абсорбция при приеме внутрь – быстрая и полная. Время достижения максимальной концентрации (ТСmax) после многократного приема в дозах 0,5 мг/кг наблюдается менее чем через 1 ч, значения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax)возрастают пропорциональноувеличению доз препарата и составляет около 810 нг/мл. Биодоступность – 78-86%. Кумуляция ставудина при его применении каждые 6, 8 или 12 часов не наблюдается. Применение препарата после или до приема пищи не оказывает заметного влияния на фармакокинетику - площади под кривой «концентрация-время» (AUС) ставудина у ВИЧ-инфицированных пациентов без симптомов заболевания не различались от времени приема пищи. Незначительная часть связывается с белками плазмы, около половины - с форменными элементами крови. Кажущийся объем распределения после однократного приема препарата составляет в среднем 46 литров и не зависит от дозы. Проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). После однократного приема ставудина внутрь в дозе 40 мг его концентрация в СМЖ здоровых добровольцев составляла в среднем 63 нг/мл (44-71 нг/мл) на протяжении 4-5 часов. Концентрация ставудина в СМЖ составляла в среднем 40% (31-45%) от концентрации в плазме крови. После однократного или многократного приема ставудина , 34±5% и 40±12% неизменного ставудина, соответственно, обнаруживалось в моче. Внутри клетки фосфорилируется до ставудинтрифосфата, активного субстрата для обратной транскриптазы ВИЧ. Период полувыведения (T1/2) у взрослых составляет 1,44 ч и не зависит от дозы. Почечный клиренс (237±98 мл/мин) составляет около 40% от общего клиренса (594±164 мл/мин) и почти в два раза превышает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении ставудина через почки наряду с гломерулярной фильтрацией. Отмечено снижение клиренса ставудина при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы у пациентов с нарушенной функцией почек. При нарушении функции печени фармакокинетика сходна с таковой у здоровых пациентов (не требует коррекции режима дозирования). Фармакокинетика препарата у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Дети. Абсолютная биодоступность препарата у ВИЧ-инфицированных детейсоставляет в среднем 76,9%. Фармакокинетика после однократного приема препарата сходна с фармакокинетикой у взрослых и не зависит от дозы. Фармакокинетика после однократного приема препарата сходна с фармакокинетикой при повторных приемах, что свидетельствует об отсутствии кумуляции ставудина. Концентрация препарата в СМЖ после однократного и многократного приема внутрь составляют от 16 до 125% от концентрации в плазме крови. Кумуляции ставудина при приеме дозы 0,125-2 мг/кг каждые 12 часов не наблюдается. T½ составляет с среднем 1 ч. Около 34,5% препарата выводится через почки в неизменном виде. Кажущийся общий клиренс препарата – 14 мл/мин/кг. При нарушении функций почек клиренс ставудина снижается. Рекомендуется коррекция режима дозирования.

Показания к применению: ВИЧ-инфекция (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания: Гиперчувствительность к ставудину и/или любому из компонентов препарата, дети с массой тела менее 30 кг, хроническая почечная недостаточность (ХПН) при клиренсе креатинина (КК) менее 50 мл/мин, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактазная мальабсорбция, одновременное применение с гидроксикарбамидом, одновременное применение с зидовудином.

С осторожностью: Алкоголизм; ХПН (при КК более 50 мл/мин); нарушение функции печени, включая печеночную недостаточность, хронический активный гепатит в активной стадии; периферическая нейропатия, в том числе в анамнезе; панкреатит; одновременный прием с доксорубицином и рибавирином.

Беременность и период лактации: Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения ставудина у беременных женщин не проводилось. Сообщалось о случаях лактоацидоза у беременных, получавших комбинацию ставудина и диданозина с другими антиретровирусными препаратами.

Применение препарата в составе комбинированной терапии во время беременности возможно только при наличии строгих показаний и только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Пациентки, принимающие ставудин во время беременности, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможным развитием лактацидоза и стеатоза печени.

Данных о проникновении ставудина в грудное молоко нет. В связи с невозможностью исключить риск передачи инфекции и возможность развития побочных эффектов препарата у ребенка во время лечения препаратом в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы: Внутрь, независимо от приема пищи. Доза препарата зависит от массы тела. Если проглатывание капсул затруднено, следует аккуратно открыть капсулу и принять содержимое с небольшим количеством пищи.

Взрослым и детям с массой тела ≥ 60 кг – 40 мг каждые 12 часов, взрослым и детям с массой тела не менее 30 кг и не более 60 кг – 30 мг каждые 12 ч.

Курс лечения – длительный.

У взрослых больных с ХПН при КК более 50 мл/мин и при массе тела ≥ 60 кг – обычная доза, 40 мг 2 раза в день с интервалом 12 ч; при КК более 50 мл/мин и массе тела менее 60 кг – 30 мг 2 раза в день с интервалом 12 ч, т.е. обычная доза, коррекции ее не требуется.

Точные рекомендации для детей с нарушенной функцией почек отсутствуют. У детей с ХПН следует применять раствор для приема внутрь.

Побочное действие: Наиболее частые побочные эффекты при использовании ставудина в составе комбинированной терапии: периферическая нейропатия, лактоацидоз, панкреатит, гепатит, печеночная недостаточность.

Ниже приводится частота побочных реакций при применении препарата ставудин в составе комбинированной терапии в соответствии с общепринятой классификацией:

Очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны центральной и периферической нервной системы: часто - депрессия, при применении схемы ставудин+ламивудин+эфавиренз дозозависимые периферические нейропатии (у 19-24% взрослых), парестезии, двустороннее симметричное онемение конечностей, покалывание, боли в ступнях, кистях, периферический неврит, головная боль, бессонница, патологические сновидения, сонливость, головокружение, астенический синдром, тревожность, эмоциональная лабильность.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боль в животе, тошнота, диспепсия; нечасто - панкреатит (1%) различной степени тяжести, включая случаи с летальным исходом, стеатоз с гепатомегалией, рвота, снижение аппетита, гепатит или печеночная недостаточность, иногда с летальным исходом.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: часто - липоатрофия, липодистрофия; нечасто – гинекомастия, анорексия, молочнокислый ацидоз различной степени тяжести, включая случаи с летальным исходом. Симптомы молочнокислого ацидоза: тошнота, рвота, боль в абдоминальной области, одышка, тахипноэ, мышечная слабость.

Со стороны крови и кроветворных органов: анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - артралгии, миалгии.

Аллергические реакции: часто -кожная сыпь, нечасто - крапивница.

Прочие: часто - усталость, перераспределение жировой ткани, синдром реактивации иммунитета.

Ставудин+ламивудин+индинавир:

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит, головная боль.

Ставудин+диданозин+индинавир:

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит.

Аллергические реакции: очень часто - кожная сыпь

Постмаркетинговые данные о побочных эффектах, зарегистрированных при применении ставудина

Метаболические нарушения: часто – асимптоматическая гиперлактатемия; частота неизвестна – лактацидоз;

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна – сахарный диабет, гипергликемия;

Со стороны печени: частота неизвестна – стеатоз печени, гепатит и печеночная недостаточность;

Со стороны нервной системы: частота неизвестна – выраженная мышечная слабость (чаще всего при гиперлактатемии или лактоацидозе);

Изменения лабораторных показателей при комбинированной терапии ставудина с другими препаратами:

При проведении комбинированной терапии ставудин + ламивудин + индинавир возможно увеличение в сыворотке крови уровня билирубина (>2,6 х верхних границ нормы (ВГН), наблюдаемых в 7% случаев); активностей АСТ (>5 х ВГН - в 5%), АЛТ (>5 х ВГН - в 6%), липазы (>2 х ВГН - в 6%).

При проведении комбинированной терапии ставудин + диданозин + индинавир возможно увеличение в сыворотке крови уровня билирубина (>2,6 х ВГН в 16% случаев); активностей АСТ (>5 х ВГН в 7%), АЛТ (>5 х ВГН в 8%), липазы (>2 х ВГН в 5%).

Изменения лабораторных показателей у пациентов, получающих антиретровирусную терапию впервые:

При проведении комбинированной терапии ставудин + ламивудин + эфавиренз возможно увеличение в сыворотке крови активностей АСТ (>5 х ВГН в 3% случаев), АЛТ (>5 х ВГН - в 3%), липазы (>2 х ВГН - в 3%).

Передозировка: Дозы препарата, в 12 раз превышающие рекомендуемую дневную дозу, не вызывают у взрослых симптомов острой токсичности. При хронической передозировке могут отмечаться периферическая нейропатия и нарушение функций печени. Лечение симптоматическое. Ставудин удаляется при гемодиализе (скорость выведения составляет 120±18 мл/мин). Перитонеальный диализ неэффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: Изучение ингибирующей активности ставудина в комбинации с зидовудином показало, что оба препарата фосфорилируются клеточной тимидинкиназой. Превращение зидовудина в активную форму происходит быстрее, чем превращение ставудина в активный метаболит ставудинтрифосфат. В сочетании с зидовудином отмечается снижение противовирусного эффекта, т.к. в присутствии зидовудина снижается превращение ставудина в активный метаболит. В связи с этим комбинированное лечение этими препаратами не рекомендуется.

Фосфорилирование ставудина также замедляется в присутствии доксорубицина и рибавирина.

Ставудин практически не связывается с белками крови, поэтому не вытесняет другие лекарственные средства (ЛС) из мест связывания с белком.

Диданозин, ламивудин, нелфинавир не влияют на противовирусную активность ставудина.

При одновременном применении с диданозином возрастает риск развития побочных эффектов.

Ставудин не ингибирует основные изоформы цитохрома Р450 (CYP3А4, CYP2D6, CYP2D9, CYP1A2, CYP2C19), поэтому взаимодействия ставудина с препаратами, метаболизирующимися при помощи данных ферментов, маловероятны.

Не рекомендуется сопутствующий прием ЛС, вызывающих периферические неврологические расстройства (хлорамфеникол, цисплатин, дапсон, диданозин, этамбутол, этионамид, гидралазин, изониазид, препараты лития, метронидазол, нитрофурантоин, фенитоин, винкристин, залцитабин).

Особые указания: Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития периферической нейропатии и периферической нейропатией в анамнезе, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции. Риск развития этого эффекта возрастает при одновременном применении с диданозином. Чувство онемения, покалывания или боли в конечностях могут указывать на развитие периферической нейропатии. Данные симптомы могут исчезнуть сразу после прекращения приема препарата. При появлении указанных симптомов следует временно прекратить лечение препаратом. Возобновлять лечение препаратом можно только после полного исчезновения cимптомов. Может потребоваться коррекция дозы препарата. Помимо дозы препарата, частота этих явлений зависит и/или от стадии заболевания (на ранних стадиях регистрируются реже). Иногда после отмены лечения признаки нейропатии не исчезают, а, напротив, временно усиливаются.

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития панкреатита. Риск рецидива повышен у пациентов с панкреатитом в анамнезе: панкреатин при лечении ставудином отмечался у 5% пациентов с панкреатитом в анамнезе и у 2% - без панкреатита в анамнезе. Панкреатит различной степени тяжести, включая случаи с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения вне зависимости от степени иммуносупрессии. При появлении симптомов панкреатита лечение препаратом следует прекратить. При повторном назначении препарата исключить одновременное применение диданозина и гидроксикарбамида. Особую группу риска представляют пациенты с панкреатитом в анамнезе. С целью раннего выявления развития панкреатита необходимо чаще проверять функцию поджелудочной железы.

При применении препарата биохимические показатели функции печени могут ухудшаться. Молочнокислый ацидоз и тяжелая форма стеатоза печени с гепатомегалией, включая случаи с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных аналогов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. При применении ставудина в комбинации с диданозином риск нарушения функции печени значительно возрастает. Чаще проявляется у женщин. Особую группу риска представляют беременные женщины. Перераспределение жировой ткани – атрофия подкожного жира на лице (вокруг глаз, на висках), конечностях и ягодицах, избыток висцерального жира, также на шее и затылке, в мышцах и печени, увеличение молочных желез - наблюдается в первые месяцы терапии.

В редких случаях при лечении ставудином развивается мышечная слабость. Ее симптомы могут быть сходными с клиническими признаками синдрома Гийена-Барре, включая дыхательную недостаточность. Симптомы могут сохраниться или ухудшиться после прекращения терапии.

Отмечались случаи остеонекроза у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами. В этиологии остеонекроза важную роль играют такие факторы, как лечение кортикостероидами, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, ожирение.

В условиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Есть сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия, гиперлипаземия. Отмечались и более поздние проявления данного нарушения: гипертонус мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Синдром реактивации иммунитета проявляется обострением вялотекущих инфекций и активизацией условно-патогенной флоры и также наблюдается на начальном этапе лечения.

Дети: в клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей и взрослых больных были схожими. Развитие периферической нейропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых.

Влияние на способность управлять автомобилем и опасными механизмами

Влияние препарата на способность управлять автомобилем и опасными механизмами не изучалось, однако, исходя из фармакодинамики препарата, можно предположить, что он не оказывает влияния на способность к концентрации внимания.

Форма выпуска: Капсулы 30 мг, 40 мг.

По 7, 10, 14 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 56, 112 или 224 капсулы в полимерную или стеклянную банку.

По 1, 3, 4, 5, 6 контурных ячейковых упаковок или по 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту.